Narumi Katou adalah pria paruh baya yang menderita Sindrom ZONAPHA yang aneh: penyakit langka dan tidak dapat dijelaskan yang menyebabkan korbannya mengalami kejang parah secara acak, dengan satu-satunya obat adalah melihat seseorang tertawa. Suatu hari, selama pekerjaan paruh waktu Narumi, seorang bocah lelaki dengan koper raksasa yang melarikan diri dari tiga orang dewasa menabraknya. Bocah itu memperkenalkan dirinya sebagai Masaru Saiga, pemilik baru Perusahaan Saiga yang terkenal setelah kematian ayahnya baru-baru ini. Namun, anggota keluarganya yang lain mencoba membunuhnya dan mengklaim kekayaan untuk diri mereka sendiri.
Bertekad untuk menyelamatkan anak itu, Narumi membantu Masaru melarikan diri dan akhirnya melawan para pengejar, hanya untuk menemukan bahwa mereka adalah boneka humanoid yang hidup dengan kekuatan manusia super. Saat Narumi akan kalah, seorang gadis berambut putih tiba-tiba bergabung dan dengan cepat memanggil boneka lain dari koper bocah itu, mengklaim dirinya sebagai Shirogane, wali Masaru.
Karakuri Circus mengikuti tiga orang dari latar belakang berbeda yang nasibnya saling terkait dan menyimpang saat mereka mengungkap misteri kisah cinta dan pengkhianatan kuno, dan pertempuran kuno yang panjang antara manusia dan boneka.
