Dianggap aneh dan ditakuti oleh manusia, seiring waktu yang cacat itu kemudian dikenal sebagai Mushi. Meskipun mereka tidak memiliki niat buruk terhadap manusia, banyak yang menderita efek samping dari keberadaan mereka dan sifat aneh mereka; mengeksploitasi Mushi tanpa memahaminya, bahkan secara tidak sengaja, dapat menyebabkan bencana dan perselisihan bagi siapa pun yang terlibat. Mushishi Zoku Shou melanjutkan kisah Mushishi Ginko dalam perjalanannya membantu dunia kasat mata untuk hidup berdampingan dengan Mushi.
Selama perjalanannya, Ginko menemukan berbagai individu berbakat – mereka yang dikutuk oleh keadaan dan mereka yang mempertahankan simbiosis rapuh dengan Mushi – yang tak terhindarkan menghadapi pertanyaan apakah umat manusia, yang berbakat dan tersiksa, dapat mengelola tanggung jawab yang tak terlihat. Selain itu, sebagai Mushishi, Ginko harus belajar lebih banyak tentang makhluk aneh ini dan memutuskan apakah dia berhak mengganggu hubungan rumit antara Mushi dan umat manusia.
