Hantu, makhluk primordial yang dikenal sebagai Mushi terus menyebabkan perubahan misterius dalam kehidupan manusia. Mushishi yang bepergian, Ginko, terus berusaha memperbaiki situasi aneh dan meresahkan yang dia temui. Putaran waktu, bayangan hidup, dan telepati adalah beberapa efek nyata dari gangguan dari Mushi, tetapi gejala yang lebih halus yang membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk diperhatikan juga membangkitkan kekhawatiran Ginko saat ia berpindah dari desa ke desa.
Melalui keadaan, Ginko telah menjadi penengah, menentukan Mushi mana yang berkah dan mana yang kutukan. Tetapi garis-garis yang ingin dia gambar bersifat subjektif. Beberapa pasiennya lebih suka menggunakan kekuatan baru mereka sampai mereka benar-benar dikonsumsi oleh mereka; yang lain mati-matian berusaha untuk melepaskan diri dari penderitaan yang sebenarnya melindungi hidup mereka dari kehancuran. Mereka yang berpapasan dengan Mushi harus belajar menerima konsekuensi yang tampaknya mustahil atas tindakan mereka, dan menyembuhkan luka yang tidak mereka sadari. Jika tidak, mereka berisiko bertemu dengan takdir di luar pemahaman mereka.
