Sementara sebagian besar anak laki-laki berusia lima belas tahun, dalam satu atau lain cara, menyimpan rahasia yang terkait dengan anak perempuan, Takashi Natsume memiliki rahasia aneh dan menakutkan yang melibatkan youkai: selama yang dia ingat, dia terus-menerus dikejar oleh roh-roh ini. Natsume segera menemukan bahwa neneknya yang telah meninggal, Reiko, telah mewariskan Yuujinchou, atau “Kitab Teman” kepadanya, yang berisi nama-nama roh yang dia bawa di bawah kendalinya. Sekarang dalam kepemilikan Natsume, buku itu memberi cucu Reiko kekuatan ini juga, itulah sebabnya makhluk-makhluk yang marah ini sekarang menghantuinya dengan harapan entah bagaimana mencapai kebebasan mereka.
Tanpa orang tua dan rumah yang penuh kasih, dan terus-menerus diburu oleh youkai yang bermusuhan dan tanpa ampun, Natsume mencari pelipur lara-tempat di mana dia seharusnya berada. Namun, satu-satunya pendampingnya adalah pengawal yang memproklamirkan diri bernama Madara. Dengan sayang disebut sebagai Nyanko-sensei, Madara adalah roh kucing misterius berukuran kecil yang memiliki alasan sendiri untuk bertahan dengan bocah itu.
Berdasarkan manga yang diakui secara kritis oleh Yuki Midorikawa, Natsume Yuujinchou adalah seri slice-of-life yang tidak konvensional dan supernatural yang mengikuti Natsume saat dia, dengan pelindungnya yang terkenal Madara, berusaha untuk membebaskan roh-roh yang terikat oleh kontrak neneknya.
