Takashi Natsume, ahli youkai pemalu dan master Book of Friends, melanjutkan perjalanannya menuju pemahaman diri dan penerimaan dengan bantuan teman-teman baru dan lama. Sekutu terpentingnya adalah pengawalnya yang rakus dan pecinta sake, roh serigala yang arogan tapi sangat protektif Madara-atau Nyanko-sensei, sebutan untuk Madara saat menyamar sebagai kucing gemuk dan sederhana.
Natsume, sementara terpisah sebentar dari Nyanko-sensei, disergap dan diculik oleh sekelompok youkai bertopeng yang aneh, yang telah membawanya pergi ke hutan mereka saat mereka mati-matian mencari Buku Teman. Menyadari bahwa “pelayannya” telah diambil dari bawah hidungnya, Nyanko-sensei meminta bantuan teman youkai Natsume dan melakukan operasi penyelamatan. Namun, hutan roh kera menyimpan banyak musuh berbahaya, termasuk Klan Matoba, musuh bebuyutan Natsume.
Membentang dari tempat persembunyian Matoba yang tangguh hingga rumah masa kecil Natsume sendiri, Natsume Yuujinchou Shi adalah sosok yang kembali ke dunia bahaya dan persahabatan, di mana Natsume akhirnya akan menghadapi iblis dari masa lalunya sendiri.
