Uzaki-chan wa Asobitai! mengisahkan tentang hubungan unik antara Sakurai Shinichi, seorang mahasiswa yang pendiam dan lebih suka menghabiskan waktu sendirian, dengan Uzaki Hana, adik kelasnya yang ceria dan penuh energi. Uzaki, yang selalu ingin bersenang-senang, memutuskan bahwa kehidupan Sakurai terlalu membosankan dan bertekad untuk membuatnya lebih aktif dan bersosialisasi.
Setiap hari, Uzaki terus mengganggu Sakurai dengan berbagai aktivitas kocak dan usil, meskipun Sakurai awalnya merasa terganggu. Namun, lambat laun, ia mulai menikmati kehadiran Uzaki yang membuat harinya lebih berwarna. Kisah ini dipenuhi dengan momen komedi, interaksi lucu, dan perkembangan hubungan yang menghangatkan hati antara dua karakter yang bertolak belakang.
Uzaki-chan wa Asobitai! menyajikan humor ringan dan interaksi yang menggemaskan, menjadikannya tontonan yang menyenangkan bagi mereka yang menyukai anime komedi romantis dengan dinamika karakter yang kocak dan menghibur.